Ricerca

La Fondazione ha provveduto alla donazione di € 140.000  nel 2008 e di altri € 140.000 nel 2010 direttamente all‘Ospedale Mangiagalli finalizzati alla stabilizzazione del personale di assistenza e ricerca medica pressso il Centro Regionale di Fibrosi Cistica.
Analoga donazione è stata erogata nell‘anno 2012 al fine di garantire e supportare le prestazioni fornite ai piccoli pazienti in cura presso il Centro.
Inoltre la Fondazione ha provveduto nel corso degli anni e continuerà in futuro a sostenere i costi per la frequentazione di corsi di aggiornamento del personale medico in servizio presso il Centro Regionale di Fibrosi Cistica di MIlano ove questi non siano coperti dall‘Ospedale stesso.

Progetti

Dal 2012 si sta studiando la possibilità di finanziare un importante ed innovativo progetto finalizzato alla “ricostituzione polmonare”.
Tale progetto è in una fase avanzata di sperimentazione e si prospetta come una probabile svolta in molti dei casi presi in esame e trattati.

RICERCA FINANZIATA DALLA FONDAZIONE IMATION ONLUS

In due Studi di Fase 3, il trattamento di 24 settimane con Lumacaftor in combinazione con Ivacaftor ha conseguito l’endpoint primario evidenziando miglioramenti statisticamente significativi nella funzione polmonare (FEV1) in pazienti con Fibrosi Cistica e due copie della mutazione F508del CFTR.

Abstract

- La combinazione di lumacaftor e ivacaftor rappresenta il primo approccio terapeutico che mira specificamente al difetto alla base della FC in pazienti con due copie della mutazione F508del, la forma più comune della malattia  

- Tutti e quattro i bracci di trattamento nelle 24 settimane di studio hanno conseguito l’endpoint primario del miglioramento nella media assoluta del FEV1 rispetto al placebo, con un range compreso fra 2.6 e 4.0 punti percentuali (p≤0.0004); e un miglioramento nella media relativa compreso fra 4.3 e 6.7 punti percentuali (p≤0.0007)  

- L’analisi aggregata degli Studi di Fase 3 ha mostrato una riduzione statisticamente significativa pari al 30% e al 39% nel tasso di esacerbazioni polmonari nei pazienti che hanno ricevuto i regimi di trattamento in combinazione rispetto a quelli riceventi placebo (p ≤ 0.0014)  

- il regime combinato è stato nel complesso ben tollerato. Il 4.2% dei pazienti riceventi i due farmaci ha sospeso il trattamento a causa di eventi avversi, contro l’1.6% dei pazienti del gruppo placebo; oltre 1.000 pazienti hanno partecipato allo studio di roll over ricevendo il trattamento combinato

Premesse

La fibrosi cistica è una malattia genetica rara per la quale non esiste cura, che deriva da proteine CFTR difettose o mancanti sulla superficie cellulare a causa di mutazioni nel gene CFTR. Esistono più di 1.900 mutazioni note del gene CFTR. Alcune di queste, determinabili attraverso test genetico, o genotipizzazione, determinano la FC dando luogo a una proteina CFTR disfunzionale o carente sulla superficie cellulare. A seguito di tale difetto si riduce il normale flusso di acqua e sale dentro e fuori dalla cellula in una serie di organi, compresi i polmoni, originando la formazione di muco troppo denso e viscoso che, a sua volta, può provocare infezioni polmonari croniche e danno polmonare progressivo.   Nei pazienti con due copie della mutazione F508del, la proteina CFTR non viene processata o ripiegata correttamente all’interno della cellula, così che, di solito, non ne raggiunge la superficie. Lumacaftor mira al difetto di processamento per consentire ai canali del CFTR di raggiungere la superficie cellulare, dove ivacaftor può migliorare ulteriormente la funzione della proteina. In Nord America, Europa e Australia, ci sono più di 22.000 persone dai 12 anni in su che presentano due copie di questa mutazione.      

Lo Studio

BOSTON (BUSINESS WIRE). Vertex Pharmaceuticals Incorporated (Nasdaq: VRTX) ha annunciato il 24/6/2014 i risultati di due Studi di Fase 3 di lumacaftor in combinazione con ivacaftor che hanno mostrato miglioramenti statisticamente significativi nella funzionalità polmonare (percentuale predetta del volume espiratorio forzato in un secondo, o ppFEV1) in pazienti di età pari o superiore ai 12 anni, con fibrosi cistica (FC) e due copie (omozigoti) della mutazione F508del nel gene regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR). Al termine del trattamento, tutti e quattro i bracci riceventi il regime di combinazione nelle 24 settimane dei due studi, denominati TRAFFIC e TRASPORT, hanno conseguito l’endpoint primario (vedi tabella), evidenziando miglioramenti nella media assoluta della ppFEV1 dal basale compresi fra 2.6 e 4.0 punti percentuali rispetto al placebo (p≤0.0004), e miglioramenti nella media relativa compresi fra il 4.3% e il 6.7 % (p≤0.0007) .

Risultati di Efficacia – Funzione Polmonare (ppFEV1)

		Studio TRAFFIC			Studio TRANSPORT
Variazione nella ppFEV1*		Placebo     (N=184)	Lumacaftor (600 mg 1 volta al giorno) + Ivacaftor (250 mg q12h) (n=183)	Lumacaftor (400 mg q12h)   + Ivacaftor (250 mg q12h) (n=182)	Placebo     (N=187)	Lumacaftor (600 mg 1 volta al giorno) + Ivacaftor (250 mg q12h) (n=185)	Lumacaftor (400 mg q12h)   + Ivacaftor (250 mg q12h) (n=187)
Variazione Media Assoluta (punti percentuali)	Differenza tra Gruppi	N/A	4.0	2.6	N/A	2.6	3.0
			(p < 0.0001)	(p=0.0003^)		(p < 0.0001)	(p=0.0004^)
	Nel Gruppo	-0.44	3.6	2.2	-0.15	2.5	2.9
		(p=0.7744)	(p < 0.0001)	(p < 0.0001)	(p=0.7744)	(p < 0.0001)	(p < 0.0001)
Variazione Relativa Media (%)	Differenza tra Gruppi	N/A	6.7%	4.3%	N/A	4.4%	5.3%
			(p < 0.0001)	(p=0.0006^)		(p=0.0007^)	(p < 0.0001)
	Nel Gruppo	-0.34%	6.4%	4.0%	0.0%	4.4%	5.3%
		(p=0.7113)	(p < 0.0001)	(p < 0.0001)	(p=0.9983)	(p < 0.0001)	(p < 0.0001)
*È stato applicato un processo di testing gerarchico per gli endpoint primari e secondari chiave versus placebo, rigorosamente riportato nell’ordine di cui sopra; p ≤ 0.0250 era il valore minimo richiesto per la rilevanza statistica
^ La rilevanza statistica è stata confermata nel processo di testing gerarchico

Risultati di Sicurezza:

I risultati sulla sicurezza sono stati riportati su base aggregata per ogni braccio di dosaggio. I regimi di combinazione sono stati generalmente ben tollerati. Gli eventi avversi più comuni, a prescindere dal gruppo di trattamento, hanno riguardato esacerbazione polmonare infettiva, tosse, emicrania e aumento dell’espettorazione, mentre gli eventi avversi verificatisi più frequentemente nei pazienti riceventi i regimi di combinazione rispetto a quelli del gruppo placebo sono stati principalmente di natura respiratoria, inclusi dispnea e respirazione alterata. Il 4,2% dei pazienti a cui è stata somministrata la terapia di combinazione, indipendentemente dal gruppo di dosaggio, ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi, contro l’1,6% di quelli riceventi placebo. Nel corso dei due studi, si è osservato un aumento del valore degli enzimi epatici (oltre tre volte il limite superiore della norma) nel 5,2% dei pazienti riceventi i due farmaci in combinazione rispetto al 5,1% di coloro che hanno ricevuto il placebo. Sette pazienti trattati con regime di combinazione hanno manifestato eventi avversi gravi correlati ai valori alterati dei test di funzionalità epatica, circostanza che non ha interessato alcun soggetto del gruppo placebo. Dopo la sospensione o interruzione del trattamento, i test di funzionalità epatica sono tornati ai valori basali in sei dei sette pazienti interessati, mentre i valori del settimo paziente sono migliorati in maniera sostanziale.

Nel complesso, i regimi di combinazione sono stati ben tollerati. Gli eventi avversi più comuni, indipendentemente dal gruppo di trattamento, hanno riguardato esacerbazione polmonare infettiva, tosse, emicrania e aumento dell’espettorazione. A causa di eventi avversi, il trattamento è stato sospeso nel 4.2% dei pazienti riceventi i due farmaci in combinazione rispetto all’1.6% dei pazienti riceventi placebo. Oltre mille pazienti, infine, sono stati arruolati per ricevere il regime di combinazione in uno studio di roll over.

I dati di un’analisi aggregata prespecificata hanno mostrato miglioramenti anche in molteplici endpoint secondari chiave. Rispetto ai pazienti trattati con placebo, quelli a cui è stata somministrata la terapia di combinazione hanno evidenziato una riduzione statisticamente rilevante nel tasso di esacerbazioni polmonari e progressi significativi sia nell’indice di massa corporea sia nella percentuale di pazienti con un miglioramento relativo di almeno il 5% nella ppFEV1. Le variazioni statisticamente significative nei sintomi respiratori riportati dai pazienti secondo il questionario rivisto della FC (CFQ-R) invece, non sono state riportate in modo omogeneo tra gli studi.

 

Domande di registrazione da sottoporre agli Enti Regolatori:

Sulla base di questi dati, Vertex intende presentare richiesta di autorizzazione (NDA) negli Stati Uniti e domanda di immissione in commercio (MAA) in Europa nel quarto trimestre del 2014 per pazienti con FC a partire dai 12 anni, che presentano due copie della mutazione F508del.

Negli Stati Uniti, la combinazione di lumacaftor e ivacaftor ha ottenuto, a fine 2012, la designazione di ‘terapia di svolta’ (Breakthrough Therapy).

Commenti

«In media, le persone affette da FC con due copie della mutazione F508del perdono quasi il 2% della loro funzionalità polmonare all’anno. Da qui l’urgenza di introdurre nuovi farmaci in grado di trattare la causa che sta all’origine di questa malattia», ha dichiarato Bonnie Ramsey, MD, Professore di Pediatria alla University of Washington School of Medicine, Direttore del Centro per la Ricerca Clinica e Traslazionale presso il Children’s Research Institute di Seattle e uno dei principali ricercatori dello studio TRANSPORT. «Questi dati hanno prodotto evidenze consistenti del beneficio clinico nella funzione polmonare e in altri sintomi della malattia. I miglioramenti significativi nel tasso di esacerbazioni polmonari sono particolarmente rilevanti a fronte dell’elevato rischio di ricovero, di danni permanenti ai polmoni e della necessità di ulteriori trattamenti con antibiotici e con altri farmaci, che questi eventi comportano».

«La combinazione di lumacaftor e ivacaftor rappresenta il primo regime terapeutico che mira specificamente al difetto scatenante della FC nella sua forma più comune e, sulla base dei dati emersi, intendiamo agire il più velocemente possibile sottoponendo le domande per l’approvazione in tutti i paesi», ha dichiarato Jeffrey Chodakewitz, M.D., Senior Vice President e Chief Medical Officer di Vertex. «Vorrei ringraziare gli oltre 1.100 pazienti che hanno preso parte a questi studi nel mondo, così come le loro famiglie, amici e coloro che li assistono».

«Questi risultati segnano una tappa emozionante per la comunità dei malati di FC e convalidano un impegno più che trentennale per lo sviluppo di farmaci in grado di colpire il difetto alla base della FC, a beneficio di tutte le persone affette da questa devastante malattia», ha aggiunto Robert J. Beall, Ph.D., Presidente e CEO della Cystic Fibrosis Foundation. «In attesa che l’FDA esamini questi dati, ringraziamo i numerosi pazienti, le famiglie e i volontari che hanno dedicato tempo e risorse, contribuendo ad accelerare i nostri sforzi affiché le persone che vivono la malattia possano disporre di terapie efficaci».

La Collaborazione della Fondazione Imation onlus

Vertex ha avviato il suo programma di ricerca sulla FC nel 1998 nell’ambito di una collaborazione con la CFFT, l’ente no-profit affiliato alla Cystic Fibrosis Foundation.

Il supporto da parte della Fondazione Imation ha reso possibile la conduzione dello Studio, senza che questa venisse ad interferire con la già estremamente impegnativa attività assistenziale del Centro FC di Milano , grazie alla messa a disposizione di fondi per l’acquisizione di personale medico e non, specificamente dedicato alla Ricerca

Nota sulle Dichiarazioni Previsionali

Questo comunicato stampa contiene dichiarazioni previsionali secondo la definizione del Private Securities Litigation Reform Act del 1995. Seppure accurate, le dichiarazioni contenute nel presente comunicato rappresentano la stima previsionale di Vertex a partire dalla data qui indicata e a prescindere da una serie di variabili che potrebbero interferire con i risultati e le tempistiche effettive dichiarate. Tali incognite includono, fra gli altri, la possibilità di ritardi imprevisti nella presentazione delle richieste di autorizzazione, la mancata approvazione da parte delle autorità regolatorie o l’approvazione ritardata di lumacaftor in combinazione con ivacaftor per motivi di sicurezza, efficacia o di altra natura, e altri fattori elencati alla voce “Fattori di rischio” nel rapporto annuale di Vertex e nelle relazioni trimestrali depositate presso la Securities and Exchange Commission, disponibili sul sito web www.vrtx.com. Vertex declina qualsiasi obbligo di aggiornare questo comunicato stampa qualora fossero disponibili nuove informazioni.

Articolo su Fondazione Imation Onlus

La Fondazione Imation Onlus ha sempre mostrato un grande interesse per le terapie innovative per la Fibrosi Cistica, in particolare per quelle mirate a correggere il difetto che sta alla base della malattia.

Nel 2012 il Centro di Milano è entrato a far parte del Clinical Trial Network, una rete di Centri Fibrosi Cistica europei di eccellenza, ai quali viene preferenzialmente offerta la partecipazione a trial clinici di punta, inclusi quelli che rientrano nell’ambito della medicina personalizzata che mira al trattamento dei pazienti con farmaci modulatori della proteina CFTR in base al tipo di mutazioni di cui sono portatori.

Imation Onlus ha supportato il Centro rendendo possibile la collaborazione di due medici esperti di Fibrosi Cistica e di un coordinatore di ricerca, che assicurano che tutte le numerose attività richieste per lo svolgimento degli studi clinici vengano espletate in modo ottimale nei tempi richiesti.

Prendendo spunto dalla recente pubblicazione (17 Maggio 2015) sul New England Journal of Medicine, (la rivista medica più prestigiosa e più letta al mondo), dei risultati di un grande trial al quale il Centro ha partecipato attivamente, ci fa piacere fare il punto sui risultati ottenuti e sulle altre attività correlate in corso.

L’articolo sopracitato riporta i risultati del trattamento con un correttore (Lumacaftor) e un potenziatore (Ivacaftor) in pazienti con fibrosi cistica omozigoti per F508del, portatori cioè di due mutazioni delta F508, quella che più frequentemente causa la malattia (costituisce circa il 70% delle mutazioni del gene CFTR nel mondo). Almeno una copia di tale mutazione è presente in circa il 90% dei pazienti del Nord America e Nord Europa, e lo stato omozigote in queste aree geografiche è presente in quasi il 50%dei pazienti. Anche se in Italia e in altri paesi del sud Europa la frequenza è più bassa, la F508del resta sicuramente la mutazione più frequente.

Ovvio quindi che il poter trovare una terapia farmacologica in grado di far rifunzionare la proteina mutata in questi pazienti rappresenti un obiettivo prioritario nell’ambito della strategia di ricerca di terapie personalizzate per la fibrosi cistica.

L’articolo recentemente pubblicato ha quindi destato grande interesse, non solo perché si tratta dello studio più grande mai eseguito al mondo (ha coinvolto più di 1100 pazienti, reclutati da nummerosi Centri in Nord America, Europa e Australia), ma perché i risultati ottenuti indicano chiaramente che, nonostante il miglioramento clinico non sia stato di entità analoga a quella documentata nei pazienti con mutazioni di gating (molto meno frequenti della F508del) trattati con il solo potenziatore Ivacaftor, è stato compiuto un primo passo importante, con risultati promettenti, anche se probabilmente migliorabili con lo sviluppo di nuovi farmaci che sono già in corso di valutazione.

D’altra parte, era già ben chiaro che l’obiettivo di rimettere in funzione la proteina CFTR mutata da F508del è ben più impegnativo di quello di rimettere in funzione la proteina mutata da una mutazione di gating. In quest’ultimo caso, infatti, la proteina prodotta si trova sulla membrana cellulare, ma non funziona in quanto il canale del cloro non si apre. Nel caso della proteina mutata da F508del, la proteina è mal ripiegata e questo causa anche un difettoso traffico della proteina stessa, in quanto essendo mal conformata, essa viene in gran parte distrutta e raggiunge in minima quantità la membrana cellulare dove per di più funziona poco (il canale non si apre). In questo caso, quindi, non è sufficiente somministrare un potenziatore, ma serve anche un correttore (lumacaftor) che consenta alla proteina mal ripiegata e poco funzionante di raggiungere la membrana.

Lo studio è durato 6 mesi e i pazienti arruolati sono stati assegnati a random (“randomizzati”) a tre diversi gruppi di trattamento: mentre due gruppi ricevevano il trattamento attivo con una dose diversa di correttore, il terzo gruppo riceveva placebo, cioè una sostanza inattiva, fornita in compresse identiche a quelle contenenti il correttore e il potenziatore. Questo è un punto essenziale per poter dimostrare in modo inequivocabile l’efficacia di nuovi trattamenti in tutte le branche della medicina. L’arruolamento in un trial clinico comporta infatti uno stretto monitoraggio, con esecuzione di visite, esami di laboratorio e a volte strumentali (nello studio in oggetto, per esempio, spirometria, elettrocardiogramma, esami del sangue e delle urine) e quindi non è infrequente che si possa verificare un miglioramento anche nel gruppo che assume placebo. E’ quindi indispensabile dimostrare la superiorità del miglioramento nel gruppo che assume il farmaco attivo.

La combinazione lumacaftor/ivacaftor è stata ben tollerata (un numero molto limitato di pazienti ha dovuto interrompere il trattamento) e ha prodotto un significativo miglioramento della funzione respiratoria (miglioramento del FEV1 di una percentuale compreso tra il 2.6 e il 4% nei 2 gruppi che ricevevano il trattamento attivo rispetto al placebo), e dei sintomi respiratori, una riduzione delle esacerbazioni polmonari (del 30-39% rispetto al placebo) e un aumento del peso.

Come detto, l’entità del miglioramento del FEV1 è stata un po’ al disotto delle aspettative, e sovrapponibile a quella ottenuta in corso di altre terapie standard per la malattia polmonare in fibrosi cistica (azitromicina, DNAase, antibiotici per via aereosolica), che non agiscono sul difetto di base, bensì sulle sue conseguenze.

E’ possibile, come suggerito da studi in vitro, che si verifichi un’interazione non ottimale tra i due farmaci utilizzati, con riduzione dell’effetto sinergico.e diminuzione dell’efficacia del correttore. Per questo i risultati del trial appena pubblicato vengono ritenuti suscettibili di miglioramento.

Ciò nonostante la combinazione Lumacaftor/Ivacaftor è stata approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) negli USA, sarà quindi disponibile un preparato (Orkambi) contenente l’associazione e verosimilmente ciò avverrà a breve anche in Europa.

Un problema da non sottovalutare è quello dei costi, che sono molto elevati per questi nuovi farmaci.

Nel frattempo sono allo studio molti altri correttori e potenziatori. Sono attualmente in corso studi multicentrici con il correttore VX-661, che dovrebbe creare minori problemi di interazione con altri farmaci .

Il Centro di Milano ha contribuito attivamente allo studio sopradescritto: 12 ragazzi sono stati arruolati nel corso del 2013, e hanno completato lo studio, quasi tutti hanno poi aderito allo studio di prosecuzione “in aperto” (solo trattamento attivo, non più placebo), tuttora in corso, che ha lo scopo di valutare sicurezza ed efficacia a lungo termine (trattamento per 2 anni) di Lumacaftor in combinazione a Ivacaftor.

Stiamo invece partendo con altri 3 trial sull’efficacia del nuovo correttore VX-661 associato al potenziatore Ivacaftor in pazienti omozigoti o eterozigoti per F508del con mutazione di gating o mutazioni che conferiscono alla proteina funzione residua.

Un’intensa attività dunque, che portiamo avanti con entusiasmo, nella convinzione che passo dopo passo si arriverà a poter offrire una terapia personalizzata, mirata al diverso tipo di mutazioni, per tutti i pazienti con fibrosi cistica.

Carla Colombo

Direttore Centro Regionale di Riferimento per la Fibrosi Cistica

Fondazione IRCCS Ca’ Granda, Ospedale Maggiore Policlinico

Università degli Studi di Milano